Avec Jacques Marquette, missionnaire, et cinq canoteurs, Louis Jolliet entreprend donc en 1673, l’exploration du Mississippi. Leur passionnant voyage qui a duré quatre mois et les a conduits du Lac Michigan jusqu’au confluent de l’Arkansas (soit plus de 5300 kilomètres aller-retour) les oblige à conclure que le Mississippi coule vers le Golfe du Mexique, c’est-à-dire dans une direction nord-sud et non est-ouest…
Presque arrivé à Montréal, le canot de Louis Jolliet chavire : il perd deux de ses compagnons et tous ses documents. Il écrira : « Je fus sauvé après avoir été quatre heures dans l’eau, par des pêcheurs qui n’allaient jamais dans cet endroit et qui n’y auraient pas été, si la Sainte Vierge ne m’avait pas obtenu cette faveur (…) Il ne m’est resté que la vie ».
De retour à Québec, il épouse, en 1675, Claire-Françoise Bissot, qui lui donnera sept enfants.
Hydrographe du Roi, seigneur d’Anticosti et de Mingan, mais aussi cartographe et musicien, ses activités de trappeur, négociant en fourrures, et d’explorateur, l’entraînent dans de nombreux voyages notamment vers la Baie d’Hudson, en 1679, et le Labrador en 1694.
Les circonstances de la mort de Louis Jolliet sont assez mystérieuses. Il disparaît entre les mois de mai et octobre 1700, peut-être dans l’une des deux seigneuries qu’il possédait sur la Côte Nord…